综述

 

3月12日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准华昊中天的优替帝®（通用名称：优替德隆）用于复发转移性晚期乳腺癌的治疗。

 

作为国内首个且唯一获批的埃坡霉素类抗肿瘤药物，此次优替德隆的获批打破了中国长期以来晚期乳腺癌治疗的瓶颈，结束了国内近三十年来除紫杉醇外无突破性化疗药物的局面，将为中国晚期乳腺癌患者带来新希望。

 

 

经纬观点

 

2020年11月，经纬创投共同领投了华昊中天的E轮（Pre-IPO轮）融资。经纬创投董事总经理喻志云博士表示：“华昊中天自主研发的一类化疗新药优替德隆最近获批，其不仅在乳腺癌的PFS和OS上优于现有的化疗手段，同时没有粒细胞减少等并发症，并已经进入了CSCO指南；在肺癌二期结果中也表现优异。我们看好优替德隆在乳腺癌和肺癌等大病种中的治疗前景以及后续的口服剂型开发。希望公司的产品能造福越来越广大的患者。”

 

新闻要点

 

30年来化疗新突破

 

乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤。2020年最新数据显示，乳腺癌新增人数达226万，正式取代肺癌，成为全球第一大癌症。

 

就中国而言，虽然乳腺癌发病率低于欧美国家，但依然是中国女性发病率第一位的癌症，中国每年新发病例数约有41.6万，年死亡人数12万，死亡率排在女性死亡原因第5位。尽管早期乳腺癌已成为可根治疾病，但仍有30%~40%会发展成晚期乳腺癌，且有持续增长的趋势。

 

据统计，中国晚期乳腺癌患者诊断后的总体中位生存期仍然只有3年，5年和10年OS率分别为27%和13%，存在非常大的治疗需求。

 

对于晚期乳腺癌患者来说，延长其生存期和提高生活质量是主要的治疗目标。虽然近年来，靶向治疗以及免疫治疗不断取得突破，但化疗以其确定性的疗效，仍然是晚期乳腺癌的基础治疗手段。

 

现阶段乳腺癌的化疗以紫杉醇、蒽环类药物为主，但是绝大多数转移性乳腺癌患者在早期阶段都使用过紫杉和蒽环类药物，很容易产生耐药以及蓄积性的毒性，而严重的血液学毒性和脱发等不良反应，给晚期乳腺癌患者带来了非常大的治疗相关的风险和明显的心理创伤，从而影响了患者的依从性和总体治疗获益。

 

因此，晚期乳腺癌患者迫切需要新的抗肿瘤药物，克服紫杉耐药，延长生存期。

 

此次优替德隆的获批是基于一项前瞻性、多中心的III期临床研究结果。研究数据显示，对既往使用过蒽环类和紫杉类药物的晚期乳腺癌患者，优替德隆联合卡培他滨与卡培他滨单药相比，总生存期由15.7个月显著延长至20.9个月，死亡风险降低31%；无进展生存期由4.11个月显著延长至8.57个月，疾病进展风险降低54%；缓解率由26.7%提高至49.8%，显著提高近一倍，这样的疗效是乳腺癌化疗领域近30年来新的突破。

 

在安全性方面，化疗药物常见的不良反应，包括血液学毒性、胃肠道毒性和肝肾功能损伤均较低，唯一比较常见的不良反应为抗微管类药物常见的外周神经病变，可逆、可控、恢复快，降低了患者的治疗风险和处理相关不良反应导致的额外花费；也提升了患者整体治疗的耐受性。

 

该研究结果两次入选国际临床肿瘤研究年会ASCO大会口头汇报，研究论文发表于肿瘤学期刊Lancet Oncology和Annals of Oncology，而且已被纳入2020版CSCO乳腺癌诊疗指南推荐和中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2020版）。

 

中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授表示：“相对于早期乳腺腺癌，晚期乳腺癌的治疗更为复杂，由于后线的化疗选择比较有限，且所带来的OS获益并不大，患者普遍面临生存期短、生活质量差等问题。优替德隆能够显著改善晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）和总体生产期（OS），降低疾病进展风险和死亡风险，并且没有一般化疗药物引起的明显骨髓抑制毒性、明显肝毒性和胃肠道毒性，安全性优势明显。此次优替德隆的获批，为既往使用过蒽环、紫杉类药物的晚期乳腺癌患者提供了突破性治疗方案，有望改变中国晚期乳腺癌化疗治疗的现有格局。”

 

 

加强自主创新研发

优替德隆是一种基因工程埃坡素衍生物，埃坡霉素类药物属于广谱高效抗癌药物，由于结构简单，具有良好的化学修饰潜力，一直是国际抗肿瘤新药开发的热点之一。得益于国家鼓励新药创制与加速审评审批的政策，优替德隆被列为国家I类抗肿瘤创新药，并获得了国家“十三五”重大新药创制专项，同时在2018年6月被纳入优先审评目录。

 

优替德隆临床研发历程

 

新一代微管抑制剂优替德隆是国际上首次利用天然埃博霉素产生菌或异源宿主菌为起始菌，通过独特的组合生物合成技术及粘细菌基因工程育种技术研发出的先导化合物，其疗效和安全性较紫杉醇有了大幅改善。

 

另外，虽然优替德隆主要的作用机制与紫杉类药物类似，但其和紫杉醇的结合位点不完全一致，其亲和力更强，抗肿瘤活性也显著强于紫杉醇，其促聚合作用和乳腺癌肿瘤抑制效果是紫杉醇的2倍以上。

 

同时，对于作用靶点的改变以及药物泵出的紫杉耐药机制，优替德隆可不受影响。在体外实验中，对于多药耐药的乳腺肿瘤细胞，优替德隆的半数抑制浓度（IC50）均值只需12nM，因此作为基因改造的新一代微管抑制剂，优替德隆是具有新型化学结构的中国原创新药，可有效地改善紫杉耐药问题。

 

优替德隆的结合位点与紫杉醇不完全一致

 

优替德隆的抗肿瘤活性强于紫杉醇

 

作为新一代埃坡霉素类药物，优替德隆抗癌谱广，除了可用于晚期乳腺癌化疗治疗之外，在前期研究结果中也显示对肺癌、肝癌、肠癌和前列腺癌等常发肿瘤的抗肿瘤活性优于紫杉醇，对紫杉醇和其他多种化疗药的多耐药的肿瘤也具有很好的疗效。目前华昊中天正在开展多项II期临床试验项目，涉及晚期非小细胞肺癌，晚期结直肠癌，消化道肿瘤，妇科肿瘤，头颈部肿瘤等多种晚期实体肿瘤。

 

在优替德隆获批之后，华昊中天相关负责人表示，将继续深化优替德隆各类新适应症的开发，同时也将加快优替德隆的不同剂型开发，利用自主关键技术平台，推进其他不同作用靶点创新药的后续研发，并计划将本土研发的创新药物推向国际市场。

 

“优替帝®作为华昊中天首个获批的具有自主知识产权的创新药物，是我们在肿瘤领域迈出的第一步，未来，我们将进一步拓展研发管线和扩大研发领域，持续为患者带来前沿治疗方案，助力中国自主创新成果走出国门。”华昊中天董事长唐莉说。